Mad der måske hjælper hjernen: Ketogen diæt undersøgt for neurologiske sygdomme

Forestil dig, at du ændrer din kost på en bestemt måde, og det måske kan hjælpe din hjerne, hvis du har en neurologisk sygdom. Det er det, forskere undersøger med en såkaldt "ketogen diæt".

Hvad er en ketogen diæt?

En ketogen diæt er en måde at spise på, hvor du spiser meget fedt, en moderat mængde protein og meget få kulhydrater. Kulhydrater finder du for eksempel i brød, pasta, ris og sukker. Når du spiser så få kulhydrater, begynder din krop at bruge fedt som sin primære energikilde i stedet for sukker. Når kroppen forbrænder fedt, laver den nogle stoffer, der hedder ketoner.

Ketoner – hjernens nye brændstof?

Normalt bruger vores hjerne sukker (glukose) som brændstof. Men ketoner kan også bruges af hjernen. Ny forskning viser,  at for mennesker med visse neurologiske sygdomme kan ketoner være en bedre eller supplerende energikilde for hjernen.

Hvilke sygdomme handler det om?

Forskere har kigget på, om en ketogen diæt kan hjælpe ved sygdomme som:

Alzheimers sygdom: En sygdom der påvirker hukommelsen og tænkningen.
Parkinsons sygdom: En sygdom der påvirker bevægelsen.
Epilepsi: En sygdom der kan give anfald.
Multipel sklerose (MS): En sygdom der påvirker nervesystemet.

Hvad har forskningen vist?

En gennemgang af flere studier har antydet, at en ketogen diæt måske kan have nogle positive effekter på tænkning, bevægelse og andre hjernefunktioner hos mennesker med disse sygdomme. 

Hvordan kan det virke?

Forskerne har nogle ideer om, hvorfor det måske virker:

Alternativ energi: Ketoner kan give hjernen energi, især når den har svært ved at bruge sukker.
Mindre inflammation: Diæten kan måske mindske inflammation i hjernen

Beskyttelse af nerver: Ketoner kan måske hjælpe med at beskytte nervecellerne i hjernen.

Vigtigt at huske!

Selvom de første resultater er spændende, er det vigtigt at huske, at vi har brug for mere viden.

Skal man bare gå i gang med en ketogen diæt?

En ketogen diæt er ikke for alle, og det er vigtigt med den rette rådgivning inden man går igang

Fremtiden ser spændende ud

Forskningen i, hvordan kosten kan påvirke vores hjerne, er et område i udvikling. Selvom vi ikke har alle svarene endnu, giver de første tegn på, at en ketogen diæt måske kan være en del af fremtidens behandling for nogle neurologiske sygdomme.

kilde:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S007477422030012X?via%3Dihub

Faglig artikel:

Ketoterapi for neurodegenerative sygdomme: Et lovende supplement

Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD) er de mest udbredte og hurtigst voksende neurodegenerative sygdomme på verdensplan. AD er primært kendetegnet ved hukommelsestab, mens PD primært viser sig ved motoriske symptomer som tremor og bradykinesi. Begge sygdomme er progressive og deler flere underliggende patologier relateret til mitokondrier, inflammation og metabolisme. Denne artikel undersøger, hvordan ketonstoffer, især d-β-hydroxybutyrat (βHB), interagerer med disse patologier og potentielt kan fungere som en supplerende ernæringsterapi for disse invaliderende tilstande.

Mitokondriel dysfunktion: Et fælles træk ved AD og PD
Mitokondriel dysfunktion, defineret som nedsat ATP-produktion og øget produktion af reaktive oxygenforbindelser (ROS), synes at spille en central rolle i udviklingen af både AD og PD.

I AD viser studier af kognitivt normale individer med en familiær disposition for AD, bærere af ApoE4-risikoallelen og dyremodeller, at et af de tidligste tegn er en nedsættelse af det cerebrale glukosemetabolisme (cGM). Selvom den præcise patologiske kæde af begivenheder stadig undersøges, tyder evidens på, at denne nedsættelse i cGM kan falde sammen med eller endda précéder den prækliniske aflejring af amyloid β (Aβ). Den AD-associerede mangel i cGM skyldes nedsat mitokondriel oxidativ fosforylering, hvilket understøttes af observationen af nedsat aktivitet af elektron transportkæde kompleks IV hos både diagnosticerede AD-patienter og individer med høj risiko for at udvikle AD.

Mitokondriel dysfunktion kan også bidrage til dannelsen af Aβ-plaques, et klassisk patologisk kendetegn ved AD, ved at fremme den amyloidogene proces af amyloid precursor protein (APP). Flere studier indikerer, at mitokondriel dysfunktion går forud for Aβ-patologi. Omvendt kan Aβ-oligomerer (og tau-oligomerer) også inducere mitokondriel dysfunktion, hvilket skaber en ond cirkel. Swerdlow og Khan (2004) har endda foreslået, at mens dysfunktionel amyloid-processering kan være den primære årsag i de 5% af tilfældene, der skyldes genetiske mutationer, så repræsenterer mitokondriel dysfunktion den primære årsag i de resterende 95% af sporadiske AD-tilfælde. Den maternelle arvelighed af AD, hvor en nedsat aktivitet af kompleks IV er mere udtalt hos voksne med mødre med AD sammenlignet med dem med fædre med AD, understøtter denne hypotese.

Lignende karakteristika ses i PD, hvor hjernen også er præget af nedsatte ATP-niveauer og nedsat funktion af elektron transportkædens proteiner. I PD er det primært kompleks I, der er påvirket. Dyremodeller for PD benytter ofte toksiner, der hæmmer kompleks I (MPTP og rotenon) for at inducere mitokondriel dysfunktion og parkinsonisme. Interessant nok er ikke kun miljømæssige risikofaktorer for PD associeret med mitokondriel dysfunktion, men alle de kendte store risikogener for PD påvirker også mitokondriernes funktion.

α-synuclein, proteinproduktet af SNCA-genet, spiller også en vigtig rolle i PD-patogenesen og kan både inducere og induceres af mitokondriel dysfunktion, ligesom Aβ og tau i AD.

Denne positive feedback-loop kan involvere hæmning af kompleks I og nedsat autofagi, en ATP-afhængig cellulær genbrugsproces, der er vigtig for fjernelse af α-synuclein.

βHB's potentielle rolle i at korrigere mitokondriel dysfunktionIn vitro-studier har vist, at forbehandling med βHB kan beskytte neuroner mod Aβ- og MPP+-induceret celledød, hvilket tyder på en forbedring af mitokondriel funktion. Disse fund er understøttet af andre studier, der viser, at eksogent administreret βHB kan øge ATP-produktionen og/eller forhindre Aβ- eller MPP+-induceret superoxidproduktion i neuroner.

In vivo-studier på dyremodeller for AD og PD har også antydet potentielle fordele ved eksogent βHB på mitokondriel funktion. For eksempel viste et studie på 3xTgAD-mus, der fik en keton-monoester, en stigning i Gibbs fri energi ved ATP-hydrolyse og et fald i lipid- og proteinoxidation i hippocampus. Lignende resultater er opnået i en musemodel for PD, hvor eksogent βHB syntes at omgå den PD-associerede blokade af kompleks I, øge ATP-produktionen og forbedre symptomer på parkinsonisme.

Mekanismerne bag βHB's potentielle forbedring af mitokondriel funktion i AD og PD kan inddeles i tre kategorier:

Effekter på redox-forhold og elektron transportkædens funktion: βHB-katabolisme øger redox-afstanden mellem NAD+/NADH og coenzym Q (Q/QH2), hvilket potentielt øger ATP-produktionen. Hos PD-patienter kan βHB-katabolisme omgå blokaden af kompleks I ved at generere succinat, et oxidativt brændstof, der føder ind i kompleks II.

Effekter på ROS-produktion, NADPH og antioxidantstatus: βHB-katabolisme øger Q/QH2-forholdet, hvilket kan reducere "omvendt elektron transport" og dermed ROS-produktionen. Derudover kan βHB-katabolisme øge antioxidantforsvaret ved at sænke NADP+/NADPH-forholdet, hvilket er vigtigt for produktionen af antioxidanter som glutathion og thioredoxiner.

Effekter på cellesignalering og genekspression: βHB er ikke kun et næringsstof, men også et signalmolekyle, der interagerer med G-protein-koblede receptorer (f.eks. HCAR2) og hæmmer klasse I/II histondeacetylaser (HDAC'er), hvilket kan ændre genekspressionen. Dette kan potentielt føre til øget produktion af proteiner som sirtuiner, FOXO3A, BDNF, MnSOD og PGC1-α, samt hæmning af mTOR og NFκB, hvilket samlet kan forbedre mitokondriel kvalitet og reducere oxidativt stress.

Inflammationens centrale rolle og βHB's dæmpende effekt

Neuroinflammation, medieret af hyperaktive mikroglia og astrocytter, bidrager i høj grad til neurodegenerative sygdomme. Disse celler frigiver proinflammatoriske cytokiner, toksiner og bidrager til neurologisk skade.

I AD aktiverer akkumulering af Aβ mikroglia, hvilket fører til frigivelse af inflammatoriske faktorer som NO, der kan bidrage til dannelsen af senile plaques og potentielt også tau-tangles. I PD er der fundet øget ekspression af HLA-DR i substantia nigra, og α-synuclein aktiverer TLR'er, hvilket understreger inflammationens rolle i dopaminerg neuronal død.

Astrocytter spiller også en kompleks rolle. A1-astrocytter er generelt neurotoksiske, mens A2-astrocytter er neuroprotektive. En ubalance mod A1-fænotypen menes at forekomme ved neurodegenerative sygdomme.

βHB har vist sig at kunne dæmpe neuroinflammation ved at hæmme HDAC'er og NLRP3-inflammasomet. Hæmning af HDAC'er kan reducere oxidativt stress og fremme en antiinflammatorisk M2-fænotype hos mikroglia. βHB hæmmer også NLRP3-inflammasomet ved at ændre kaliumflux, hvilket er uafhængigt af HDAC-hæmning.

Glukose og insulin: Energiunderskud og insulinresistens

Hjernen er et metabolisk krævende organ, der under normale forhold primært er afhængig af glukose. Nedsat evne til at metabolisere glukose menes at bidrage til neurodegeneration. Selv i prækliniske stadier viser patienter med AD og PD nedsat cGM, men ikke nedsat cerebral optagelse af ketoner.

Insulin spiller en afgørende rolle i mange neuronale processer, og insulinresistens er et kendetegn ved AD. Insulinreceptorer er rigt repræsenteret ved synapser, hvor insulin modulerer neurotransmitterfrigivelse og -optagelse samt lokaliseringen af ionkanaler og neurotransmitterreceptorer. Insulinresistens i hjernen kan forekomme uafhængigt af systemisk insulinresistens og kan efterligne mange af de biokemiske og kliniske træk ved AD. På cellulært niveau kan insulinresistens føre til et fald i glukosetransportører i membranen og hæmning af insulinsignaleringsproteiner som AKT og GSK3β.

Hyperinsulinæmi kan også forhindre nedbrydningen af Aβ ved insulin-nedbrydende enzym (IDE), hvilket skaber en ond cirkel.

I PD er insulinresistens associeret med nedsat nigrostriatal dopaminfunktion, og α-synuclein kan negativt regulere insulinsignalering.

Ketoterapi som en potentiel intervention

Da hjerneceller kan oxidere ketonstoffer, og ketoner regulerer brændstofmetabolismen, tilbyder interventioner, der inducerer ketose, en spændende mulighed for at forebygge, forsinke eller vende udviklingen af neurodegenerative sygdomme. De fleste ketogene interventioner er sikre, veltolererede og kan forbedre andre komorbiditeter som type 2 diabetes og inflammation.

Ketose kan opnås endogent via faste eller ketogen diæt (højt fedtindhold, lavt kulhydratindhold) eller eksogent via ketonsalte eller keton-estere. Endogen ketose involverer et lavt insulinniveau og høje niveauer af kortisol og glukagon, hvilket fremmer lipolyse. Eksogen ketose, især ved brug af keton-estere som βHB-monoester, kan inducere dyb ketose hurtigt og præcist uden de potentielle ulemper ved højt saltindtag forbundet med ketonsalte.

Selvom der er anekdotisk evidens for brugen af keton-estere hos mennesker med AD, er der stadig behov for mere forskning, herunder igangværende kliniske studier for PD, for at fuldt ud forstå deres terapeutiske potentiale. Endogen og eksogen ketose har hver især potentielle fordele og ulemper, og yderligere forskning er nødvendig for at optimere brugen af ketoterapi i behandlingen af neurodegenerative sygdomme.

Samlet set tyder den nuværende forskning på, at ketonstoffer, især βHB, har potentiale som en supplerende terapeutisk strategi for AD og PD ved at adressere centrale patologiske mekanismer som mitokondriel dysfunktion og neuroinflammation samt ved at omgå problemer med glukosemetabolisme og insulinresistens. Yderligere kliniske studier er afgørende for at bekræfte disse lovende resultater og etablere klare retningslinjer for brugen af ketoterapi i behandlingen af disse invaliderende sygdomme.